科研創(chuàng)新

研發(fā)管線

Dorzagliatin

mGluR5

科研壁報(bào)

投資者關(guān)系聯(lián)系方式

戰(zhàn)略顧問(wèn)委員會(huì)

高級(jí)科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)

科學(xué)研發(fā)

Dorzagliatin (HMS5552)

糖尿病全球在研首創(chuàng)新藥葡萄糖激酶激活劑（GKA）

Dorzagliatin（ HMS5552 ）（中文通用名：多格列艾?。┦俏覀冋谘邪l(fā)的一款糖尿病創(chuàng)新口服藥物 --- 全新作用機(jī)制的葡萄糖激酶激活劑（GKA, Glucokinase Activator），旨在通過(guò)對(duì) 2 型糖尿病患者血糖傳感器葡萄糖激酶（GK）的功能修復(fù)，重塑人體血糖穩(wěn)態(tài)，達(dá)到治療 2 型糖尿病的目的。華領(lǐng)醫(yī)藥擁有該產(chǎn)品全球市場(chǎng)開(kāi)發(fā)權(quán)，目前該產(chǎn)品已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的上市批準(zhǔn)。Dorzagliatin 多格列艾汀的臨床前到已完成的 III 期臨床研究證表明：中國(guó)首發(fā)在研的GKA Dorzagliatin (多格列艾汀)，II期和III期研究中降糖效果明確，幾無(wú)低血糖，顯著改善β細(xì)胞功能，具有改善T2DM損傷的GK功能和改善血糖穩(wěn)態(tài)的潛力。最新研究表明，dorzagliatin 可以顯著提高胰島 alpha 細(xì)胞 GLP-1 的表達(dá)，從另一個(gè)角度起到保護(hù)胰島 beta 細(xì)胞的作用。

在 dorzagliatin（多格列艾汀）的研發(fā)過(guò)程中，我們始終關(guān)注在有效的 GKA濃度內(nèi)，提高 GK 效率（Vmax）的同時(shí)，并保護(hù) GK 的傳感功能（nHill），以避免 GK 的葡萄糖依賴(lài)性遭到破壞，從而達(dá)到對(duì) 2 型糖尿病患者血糖穩(wěn)態(tài)的修復(fù)。同時(shí)，華領(lǐng)醫(yī)藥通過(guò)優(yōu)異的化學(xué)制劑技術(shù)支持了 GKA 在肝臟、胰腺、小腸等關(guān)鍵器官的作用。

Dorzagliatin 有望成為全新機(jī)制治療 2 型糖尿病的新一代藥物，既可以作為單藥使用治療初發(fā)和早期 2 型糖尿病患者，也可以采用糖尿病個(gè)性化治療的方案，與當(dāng)前臨床使用的抗糖尿病藥物聯(lián)合使用。

血糖穩(wěn)態(tài)失衡引發(fā) 2 型糖尿病

人體血糖穩(wěn)態(tài)是同水、電解質(zhì)、氧氣、體溫等穩(wěn)態(tài)體系同等重要的生理狀態(tài)，是維持人類(lèi)神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)正常運(yùn)行的重要能量供給體系。正常的血糖在4-6.5mM范圍內(nèi)波動(dòng)，穩(wěn)態(tài)失衡血糖長(zhǎng)期偏離此區(qū)間將會(huì)誘發(fā)微血管病變、眼病、糖尿病足等微血管病變，并加劇心腦血管等大血管并發(fā)癥。

2型糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，2型糖尿病患者對(duì)葡萄糖敏感性喪失，是β細(xì)胞功能損傷的誘因。胰島功能受損引起血糖波動(dòng)，導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失控，病情加劇、并發(fā)癥頻發(fā)。糖尿病患者葡萄糖激酶表達(dá)和功能受損造成高血糖，是2型糖尿病的病因，也是目前糖尿病藥品，包括胰島素，無(wú)法控制2型糖尿病病情持續(xù)發(fā)展、胰島功能不斷衰退的主要原因。

葡萄糖濃度設(shè)定內(nèi)分泌細(xì)胞控糖激素分泌和肝糖攝取的閾值

2..png

血糖濃度與激素分泌曲線

葡萄糖激酶是葡萄糖代謝的第一個(gè)關(guān)鍵酶，在人體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮核心作用

與房間溫度傳感器一樣，葡萄糖激酶（GK）感應(yīng)人體血糖變化，自動(dòng)開(kāi)啟升糖和降糖機(jī)制以維持人體血糖正常生理穩(wěn)態(tài)范圍(4-6.5 mM)，是人體血糖穩(wěn)態(tài)的傳感器，通過(guò)調(diào)節(jié)控糖激素的釋放和糖原合成來(lái)維持血糖穩(wěn)態(tài)。

葡萄糖激酶（GK）作為葡萄糖傳感器，當(dāng)血糖過(guò)高時(shí)，胰島β細(xì)胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促進(jìn)胰島素分泌；肝細(xì)胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促進(jìn)肝糖原合成；同時(shí)α細(xì)胞中葡萄糖激酶（GK）活性增強(qiáng)，抑制胰高糖素釋放，從而達(dá)到降低血糖的目的。反過(guò)來(lái)，血糖過(guò)低時(shí)，葡萄糖激酶（GK）表達(dá)與活性下降，使血糖上升至生理目標(biāo)范圍。就是這樣，葡萄糖激酶（GK）作為葡萄糖傳感器，維持了人體的血糖穩(wěn)態(tài)，將血糖水平控制在目標(biāo)區(qū)間內(nèi)。

不僅如此，維持血糖穩(wěn)態(tài)這一工作需要分布在多個(gè)器官中的葡萄糖激酶（GK）聯(lián)手參與，發(fā)揮葡萄糖激酶（GK）作為葡萄糖傳感器的核心作用。

研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者普遍存在葡萄糖激酶(GK)表達(dá)或活性下降。 “傳感器”無(wú)法正常的感受和傳遞葡萄糖水平，機(jī)體也無(wú)法正確分泌控糖激素，血糖穩(wěn)態(tài)無(wú)法維持，糖代謝紊亂，因此恢復(fù)葡萄糖激酶(GK)的功能及其活性的糖尿病治療的新策略，這就是葡萄糖激酶激活劑（GKA）。

葡萄糖激酶激活劑（GKA）藥物的研發(fā) 20 年

自從 2001 年公開(kāi)葡萄糖激酶激活劑（GKA）的藥理學(xué)基礎(chǔ)，有關(guān) GKA 的研究蓬勃發(fā)展，迄今為止已經(jīng)公布了100 多項(xiàng) GKA 專(zhuān)利，20 多種 GKA 藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，其中進(jìn)展最快的是華領(lǐng)醫(yī)藥的dorzagliatin，已獲批上市。